系統性紅斑狼瘡臨床表現癥狀多樣，早期癥狀往往不典型可以出現全身各系統的癥狀，活動期患者大多數有全身癥狀，90%的患者在病程中出現各種熱型的發熱，有以低中熱為常見。此外，還有疲倦，乏力，體重下降等，皮膚的表現為皮疹，包括頰部的蝶形分布的紅斑，盤狀紅斑，掌指部和甲周紅斑，指端缺血面部及軀干皮疹，其中以鼻梁及雙顴頰部成蝶形分布的紅斑最具特征性。
半數以上的患者在急性期可以出現多發性的漿膜炎，包括雙側中小量的胸腔積液，中小量心包積液等，肌肉關節的表現為關節痛是最常見的癥狀之一，出現在指，腕，膝關節伴紅腫者比較少見，常出現對稱性的多關節疼痛腫脹，28%到70%的系統性紅斑狼瘡患者病程中會出現臨床腎臟受累的情況，可以表現為蛋白尿，血尿，管型尿，水腫，高血壓甚至腎衰竭，心臟方面可以出現心包炎，可為纖維蛋白性的心包炎或者是滲出性心包炎，但心包填塞比較少見。
神經系統的方面，中樞神經系統表現為無菌性腦膜炎，腦血管病變，脫髓鞘綜合征，狼瘡性頭痛，運動障礙，脊髓病，癲癇，急性意識錯亂，焦慮狀態，認知功能減退，情緒障礙及精神病等。
消化系統可以表現為食欲減退，腹痛，嘔吐，腹瀉或者是腹水等，部分患者的腹部的癥狀為首發癥狀，血液系統可以表現為血紅蛋白下降，白細胞或者是血小板減少比較常見，約15%的系統性紅斑狼瘡患者有眼底的變化，比如出血，水腫，視網膜滲出等。
